Щитовидна жлеза и автоимунно заболяване:
Ключови думи:
- Автоимунно заболяване на щитовидната жлеза
- пушене
- Фактори на околната среда
- Ендогенни фактори
- Хипотеза за ускорител
- Прием на селен
- Прием на йод
абстрактен
Щитовидната жлеза играе основна роля в човешкото тяло; той произвежда хормоните, необходими за подходящи нива на енергия и активен живот. Тези хормони имат критично въздействие върху ранното развитие на мозъка и соматичния растеж. В същото време щитовидната жлеза е силно уязвима към автоимунни заболявания на щитовидната жлеза (AITDs). Те възникват поради сложното взаимодействие на генетични, екологични и ендогенни фактори и специфичната комбинация е необходима за иницииране на автоимунитет на щитовидната жлеза. Когато клетката на щитовидната жлеза стане мишена на автоимунитет, тя взаимодейства с имунната система и изглежда оказва влияние върху прогресията на заболяването. Той може да произвежда различни растежни фактори, адхезионни молекули и голям набор от цитокини. Предотвратими фактори на околната среда, включително висок прием на йод, дефицит на селен и замърсители като тютюнев дим, както и инфекциозни заболявания и някои лекарства, са замесени в развитието на AITDs при генетично предразположени индивиди. Чувствителността на щитовидната жлеза към AITD може да идва от сложността на хормоналния синтез, специфичните изисквания за олигоелементи и специфичните възможности на защитната система на тироидните клетки. Подобреното разбиране на това взаимодействие би могло да доведе до нещо ново пътища на лечение, някои от които могат да бъдат толкова прости, колкото идентифициране на необходимостта от избягване на тютюнопушенето или от контрол на приема на някои хранителни вещества.
Въведение
Щитовидната жлеза е важна в човешкото тяло поради способността си да произвежда хормони, необходими за подходящи енергийни нива и активен живот. Тези молекули имат плейотропни ефекти, като играят критична роля в ранното развитие на мозъка, соматичния растеж, съзряването на костите и синтеза на иРНК на повече от 100 протеина, които постоянно регулират всяка телесна функция.
В същото време щитовидната жлеза е силно уязвима към автоимунни заболявания. Честотата на хроничен автоимунен тиреоидит (CAT) и болестта на Грейвс (GD) се е увеличила драстично през последните няколко десетилетия, засягайки до 5% от общото население. При децата CAT е най-честата причина за придобит хипотиреоидизъм в неендемични области на гуша.
Първоначалните проучвания за връзката между ранното фетално хранене и патогенезата на автоимунните заболявания на щитовидната жлеза (AITDs) доведоха до противоречиви данни. В проучвания с близнаци, Phillips et al. [1] установи, че сред монозиготните близнаци по-малкият близнак има по-високи нива на антитела на тироидната пероксидаза (TPO). Тези данни обаче не бяха потвърдено в друго проучване на близнаци, в което е анализирана по-голяма кохорта [2]. „Хипотезата за ускорител“ и влиянието на бързия растеж в детството, дължащо се на енергийно плътна храна и дисбаланса на адипокините, не са изследвани при AITD в детска възраст. И при диабет тип 1 и тип 2 хипотезата за ускорител предлага критично влияние на затлъстяването като екзогенен фактор, допринасящ за заболяването; дори в популация от деца с диабет тип 1, най-дебелите са се представили с болест най-рано (доказателство за истинско ускорение) [3]. По отношение на AITDs, други ускорители в допълнение към затлъстяването включват нисък селен (Se) и висок прием на йод. Децата със затлъстяване са хиперлептинемични и лептинът, с многобройните си функции, включително насърчаване на клетъчно-медиирани имунни отговори, е добър кандидат за принос към патогенезата на автоимунните заболявания. Установено е, че децата със затлъстяване имат повишени Т-хелперни клетки, секретиращи интерферон (IFN), и променена структура на щитовидната жлеза и хормонален статус [4–8].
Автоимунитетът обикновено се счита само за причина за заболяване; въпреки това човешките Т-клетъчни репертоари естествено включват автоимунни лимфоцити. Автоимунните Т-клетки могат да помогнат за заздравяването на увредените тъкани, което показва, че естественият автоимунитет също може да допринесе за здравето и да е от полза за самоподдържането [9]. Имунната система взема своите решения и действа чрез интегриране на множество сигnals в текущ диалог с тъканите. Вероятно самата тъкан предоставя сигнали, които задействат вида на възпалението, което е необходимо за самоподдържане и възстановяване на тъканите [9, 10].
Автоимунните разстройства са резултат от сложно взаимодействие на генетични, екологични и ендогенни фактори (фиг. 1) и е необходима комбинация от тези фактори, за да се инициира автоимунитет на щитовидната жлеза [11, 12]. Последните постижения в изследванията на целия геном направиха възможно ефективно идентифициране на сложни гени, свързани с болестта. Използвайки както подхода на кандидат-гена, така и изследванията за свързване на целия геном, са идентифицирани и потвърдени 6 гена за чувствителност към AITD; първата група включва имуномодулиращите генни продукти HLA-DR, CD40, цитотоксичен Т-лимфоцит-асоцииран фактор (CTLA-4) и протеин тирозин фосфатаза 22 (PTPN22), а втората група включва специфичните за щитовидната жлеза генни продукти тиреоглобулин (Tg) и рецептор за тироид-стимулиращ хормон (TSHR). Преобладават генетичните фактори, които представляват приблизително 80% от вероятността за развитие на AITD, докато поне 20% се дължат на фактори на околната среда (фиг. 1). През последните години бяха публикувани редица отлични прегледи за генетичния фон на AITD [13, 14].
Съобщава се за повишена честота на AITD при синдрома на Търнър (TS) и при други недисюнкционни хромозомни заболявания като синдромите на Даун и Клайнфелтер. Теорията, че автоимунитетът на майката може да доведе до преференциално оцеляване на плод с хромозомна анеуплоидия е привлекателна, но остава недоказана [15]. Най-разпространеното автоимунно заболяване при TS изглежда е CAT, с докладвана честота на тироидни автоантитела от 30-50%. Хипотиреоидизмът с автоимунен произход е толкова често срещан при TS, че почти всяка друга жена с TS вероятно ще развие хипотиреоидизъм и той се увеличава с възрастта [16, 17].
Знаем повече за дребните подробности за AITD, но основният въпрос остава без отговор: защо щитовидната жлеза е толкова податлива на автоимунно заболяване? Този преглед има за цел да подчертае ролята на тироидната клетка сама по себе си при AITD и да съсредоточи вниманието върху предотвратими екзогенни фактори.
Специфичност на щитовидната жлеза
Клетката на щитовидната жлеза произвежда различни имунологично активни фактори (таблица 1) и има сложни хранителни нужди за хормонален синтез и функция (таблица 2), като и двете влияят върху чувствителността към AITDs. Така тироидната клетка не е просто невинната жертва на неконтролирана и нарушена имунна система. Все по-очевидно е, че целевите клетки взаимодействат с имунната система, често по начини, които изглеждат отбранителни и защитни, но те могат да се объркат и да влошат автоимунитета при определени обстоятелства [11].
При повечето човешки автоимунни заболявания събитията, които предизвикват автоимунност, остават неуловими. Най-важното е, че не е ясно дали автоимунитетът е резултат предимно от имунен дефект, е вторичен по отношение на промените в целевите органи или и двете. Щитовидната жлеза показва повишено поглъщане и окисляване на йод преди лимфоцитна инфилтрация, съпътстващо намалена пролиферация на епителни клетки на щитовидната жлеза in vitro. Модифицирането на функцията на щитовидната жлеза влияе върху развитието на тироиден автоимунитет [18]. Клетката на щитовидната жлеза, за разлика от други епителни клетки в ендокринната система, е уникална, тъй като освобождава хормонални продукти върху базалната си повърхност вместо на апикалната си повърхност, като по този начин позволява трафика на ценен йод два пъти през клетката.
Клетките на щитовидната жлеза са способни да произвеждат различни фактори (таблица 1), включително IGF I, IGF II и EGF, които могат да стимулират ангиогенезата. Полуживотът на тези молекули е кратък и те предизвикват само локални (несистемни) ефекти. Стимулираните тироидни фоликуларни клетки секретират няколко растежни фактора [19]. Експресията на междуклетъчна адхезионна молекула-1 (ICAM-1) и свързан с лимфоцитната функция антиген-3 (LFA-3) от клетките на щитовидната жлеза се засилва от IFN-, тумор некрозис фактор (TNF) и интерлевкин (IL)-1. Клетките на щитовидната жлеза експресират CD44, който действа като насочващ рецептор за хиалуронан, медиира търкалянето на левкоцитите (първата стъпка в насочването на тъкани) и може (като ICAM-1) да индуцира активиране на лимфоцити при определени обстоятелства. Сега е известно, че тироидните клетки произвеждат много цитокини (особено след стимулация с IL-1), включително IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13 и IL-15 [11]. Активираните лимфоцити могат да произвеждат TSH, което може да има различни последици [20].
Толерантността към ниска доза може лесно да бъде нарушена, а щитовидната жлеза не се понася добре от имунната система. Автоантигените при AITD, както и при други автоимунни ендокринни заболявания, включват тъканно-специфични мембранни рецептори, ензими и секретирани хормони. Смесените клетъчни и антителови автоимунни отговори вероятно са патогенни до известна степен. Циркулиращи анти-Tg автоантитела също се намират в GD и CAT, както и автоантитела срещу трийодтиронин (T3) и тироксин (T4). Човешкият (h) TSHR е основната антигенна цел при автоимунен хипертиреоидизъм [21]. TPO автоантителото изглежда малко вероятно да има голямо патогенно значение, тъй като има ограничен достъп до TPO in vivo поради местоположението му вътре в клетката. Освен това, анти-ТРО автоантитела не инхибират активността на ензима. По този начин тяхната клинична стойност е основно да документират автоимунитет на щитовидната жлеза. Въпреки това, TPO може да действа като скрит антиген, тъй като не е в съседство с васкулатурата.
При хората излишъкът от хормони на щитовидната жлеза води до отслабване на активността на естествените клетки убийци (NK), което на теория може да доведе до продължаване на автоимунно заболяване. При връщане към еутироиден статус и последващото нормализиране на NK активността, ще настъпи връщане към контрола на анормалната имунна реакция с продължаване на GD. Освен това, антиидиотипът може да функционира като агонист за оригиналния антиген. По този начин, антитяло към антитяло (анти-идиотип) към TSH може да се свърже с TSHR и да стимулира щитовидната жлеза [22]. По-вероятна хипотеза е, че антиидиотипните антитела рядко се произвеждат на откриваемо ниво. Hodkinson et al. [23] наскоро откриха положителна връзка между концентрацията на тироидни хормони и NK-подобните Т-клетки при възрастните хора. Тази връзка не е изследвана при млади пациенти.
Представяне на антиген от клетката на щитовидната жлеза
Bottazzo et al. [24] за първи път предполага, че представянето на антиген от HLA-DR-експресиращи тироидни клетки може да бъде критичен аспект на автоимунното заболяване на щитовидната жлеза. Бързо стана очевидно, че единственият стимул, способен да индуцира експресия на МНС клас II върху клетките на щитовидната жлеза, е Т клетъчният цитокин IFN-. Нормалните клетки реагират точно по същия начин като AITD тироидните клетки на IFN- и при животински модели на AITDs клас II експресията върху клетките на щитовидната жлеза винаги е последвана от появата на лимфоцити в жлезата. В допълнение към индуцирането на експресия на МНС клас II, IFN- повишава експресията на МНС клас I върху клетките на щитовидната жлеза, като по този начин позволява потенциал за разпознаване на тироидни клетки от цитотоксични CD8+ Т клетки [11].
Възможно е директно представяне на антиген от самата тироидна клетка да се случи при индивиди, които наследяват тироидно-реактивни Т клетки; такова обстоятелство ефективно би заобиколило класическия механизъм за обработка на макрофаги. HLA-DR антиген-експресиращата тироидна клетка може да бъде толкова ефективна, колкото и макрофагът при представянето на тироид-специфични антигени на имунната система [25], но тироидната клетка е неспособна да доставя костимулаторните сигнали, които професионалните антиген-представящи клетки (APCs) правя [11]. Всеки стимул, който причинява повишена експресия на DR върху тироцитите, като IFN-продуциран от Т клетките в отговор на инфекция, комбиниран с повишена TSH стимулация може да позволи на тироцитите да функционират като APC. Въпреки че клетките на щитовидната жлеза могат да изпълняват тази функция зле, те са многобройни и локализирани в една област, което позволява повишено производство на вече установените нормално срещащи се ниски нива на антитела [12].
Фактори на околната среда
Редица фактори на околната среда са замесени в развитието на AITD при генетично предразположени индивиди, включително висок прием на йод, недостиг на Se, замърсители като тютюнев дим, инфекциозни заболявания, някои лекарства и физически и емоционален стрес [26–30]. Тук ние се фокусираме върху тези предотвратими тригери. Индивидуалната чувствителност предполага, че в допълнение към генетиката, някои ендогенни фактори също са важни за развитието на AITD, като скокове в растежа в детството, пубертета, бременността, менопаузата, стареенето и пола (фиг. 1, 2).
Йод
ЙодДиетичният йод играе важна роля в експресията на AITDs. Епидемиологичните проучвания предполагат, че AITD са по-чести в областите с йодна недостатъчност, отколкото в областите с йоден дефицит и че общото увеличение на AITD се случва успоредно с увеличаването на хранителния йод. CAT е по-рядко срещана в страни с нисък прием на йод [27].
Щитовидната жлеза изисква правилното количество йод. Прекалено много или твърде малко причинява проблеми. Твърде малкото йод въвежда в игра всички адаптивни имунни механизми на щитовидната жлеза, но въпреки тези реакции все още могат да се появят нарушения на йоден дефицит. Твърде много йод засяга и щитовидната жлеза. Защитните механизми включват намалено улавяне на йодида от щитовидната жлеза и намалена йодидна организация. При експериментален тироидит са открити няколко типа Tg епитопи, включително някои съдържащи йод и/или хормони, както и някои конформационни епитопи. Експериментално увеличаване на йодирането на Tg прави протеина по-антигенен [28, 31]. Оптимално е приемът на йод от населението да се поддържа в относително тесен интервал, който предотвратява йодните нарушения, но не по-висок [29].
Механизмът на действие на йода за допринасяне за автоимунитет на щитовидната жлеза не е ясен. Йодът може да стимулира В-лимфоцитите да увеличат производството на имуноглобулин и по този начин да индуцират AITD чрез повишаване на активността на лимфоцитите, които са били праймирани от тироид-специфични антигени [30]. Йодът може да подобри антиген-представящите способности на макрофагите, което води до повишена активност на макрофагите и засилена стимулация на лимфоцитите. В допълнение, високият прием на йод повишава съдържанието на йод в молекулата Tg, което може да повиши нейната имуногенност [31]. И накрая, йодът може да провокира фоликуларните клетки на щитовидната жлеза да се превърнат в APC и по този начин да потенцира AITD чрез превръщане на генетично предразположениепостави нормални тироцити в антиген-представящи тироцити.
Таблица 2 показва няколко минерала и микроелементи, които са от съществено значение за нормалния метаболизъм на хормоните на щитовидната жлеза. Ролята на тези елементи в детските AITD не е добре проучена.
Селен
Вторият фактор, който е силно замесен в развитието на автоимунен тиреоидит, е микроелементът Se. Se е съставна част на селенопротеините (SePs), в които е включен като селеноцистеин. Съответните действия на Se и SeP включват антиоксидантни ефекти, подходящо функциониране на имунната система, антивирусни ефекти, влияние върху плодовитостта и благоприятен ефект върху настроението [32]. Смята се, че дефицитът на Se участва в патогенезата на автоимунния тиреоидит чрез удължаване на продължителността и обостряне на тежестта на заболяването; тези ефекти могат да възникнат чрез намалена активност на SeP глутатион пероксидазата, което води до повишено производство на водороден пероксид. Друг важен клас SePs са йодотиронин селенодейодоназите D1 и D2, които са отговорни за производството на биологично активен Т3 чрез 5-дейодиране в екстратироидни тъкани [33, 34].
Комбинираният недостиг на Se и йод води до микседематозен кретинизъм. Адекватното хранене с Se подпомага ефективния синтез и метаболизма на хормоните на щитовидната жлеза и предпазва щитовидната жлеза от увреждане от прекомерно излагане на йод. В региони с тежък комбиниран дефицит на йод и Se е задължително да се нормализира доставката на Se преди започване на йодна добавка, за да се предотврати хипотиреоидизъм [35].
При цьолиакия невъзможността за абсорбиране на Se може да модулира експресията на гена на SeP и да насърчи увреждането на чревната лигавица и този дефицит може допълнително да предразположи към усложнения като AITD [34, 36].
Derumeaux et al. [37] откриха обратна връзка между статуса на Se и обема на щитовидната жлеза и ехоструктурата при възрастни французи и стигнаха до заключението, че Se може да предпазва от AITDs. Duntas et al. [38] установяват благоприятни ефекти при лечение на пациенти с автоимунен тироидит със селенометионин в продължение на 6 месеца поради способността му да намалява анти-ТРО антителата. В групата, лекувана с LT4, комбиниран със Se, тези ефекти бяха много изразени през първите 3 месеца и бяха допълнително поддържани след 6 месеца лечение. Поразително мнозинство от пациентите съобщават за подобрение на настроението и благосъстоянието.
Замърсители на околната среда
Различни екологични токсини и замърсители са замесени в индуцирането на AITDs.
Полихалогенираните бифенили са често използвани съединения с голямо разнообразие от промишлени приложения. Полибромираните бифенили са забавители на горенето, а полихлорираните бифенили (PCBs) се използват като лубриканти, лепила, мастила и пластификатори. Известно е, че PCB се натрупват в езера и реки и впоследствие в мастната тъкан на рибите и хората [27]. Тези съединения могат да предизвикат AITD, като пречат на транспорта на йодид и предизвикват оксидативен стрес. Има доказателства, че перинаталната експозиция на PCB намалява нивата на хормоните на щитовидната жлеза при малките на плъхове. При възрастни, юноши и деца от зони с висока експозиция на PCB, концентрацията на PCB в кръвните проби корелира отрицателно с нивата на циркулиращите тироидни хормони [39, 40]. Популациите с дългосрочна експозиция на PCBs имат повишено разпространение на анти-TPO антитела, което вероятно е свързано с имуномодулиращите ефекти на PCBs. Замърсителите от автомобилните емисии и тежката промишленост, както и замърсяването с въглища и селскостопанските фунгициди също са замесени в развитието на AITD [26, 27].
Пушенето е свързано с повишен риск от развитие на GD и с намален процент на ремисия след лечение с тионамид. Още по-поразителен е ефектът от тютюнопушенето върху орбитопатията на Грейвс, която обикновено е по-тежка при пушачите [32, 41]. Пушенето може да допринесе за патогенезата на GD чрез промяна на структурата на тиротропиновия рецептор, което го прави по-имуногенен и води до производството на тиротропинови рецептор-стимулиращи антитела, които реагират силно с ретроорбиталната тъкан [41]. Пушенето индуцира поликлоналното активиране на В и Т клетките и увеличава представянето на антигени от увредените клетки. Хипоксията може да играе роля в орбитопатията на Грейвс, тъй като ретробулбарните фибробласти показват значително увеличение на пролиферацията и производството на гликозаминогликан, когато се култивират при хипоксични условия [42, 43]. Ефектите от тютюнопушенето на родителите върху функцията на щитовидната жлеза при фетуси или 1-годишни бебета [44] дават допълнителна представа за взаимовръзката между тютюнопушенето и дисфункцията на щитовидната жлеза. Последното проучване установи, че кърмачетата, чиито майки и бащи са пушили, имат по-високи серумни концентрации на Tg и тиоцианат в пъпната връв, отколкото при бебета, чиито родители не пушат. Клиничната картина, наблюдавана при юноши, изложени на пасивно пушене, може да се дължи на директно стимулиране на симпатиковата нервна дейност от никотин в допълнение към предизвиканото от тютюнопушенето повишаване на секрецията на тиреоиден хормон [45].
Връзката между тютюнопушенето и CAT е по-слабо дефинирана. Въпреки че се съобщава за връзка с автоимунен хипотиреоидизъм или следродилен тиреоидит, това откритие не е подкрепено от мета-анализ на публикуваните статии [32, 45].
Инфекции
При някои хора автоимунитетът е цената, която трябва да се плати за ликвидирането на инфекциозен агент. Инфекциите са замесени в патогенезата на няколко автоимунни, ендокринни и неендокринни заболявания. Вирусните или бактериалните инфекции могат да представляват рисков фактор за развитието на AITDs. Вирусите отдавна се подозира като етиологични агенти при много автоимунни заболявания, включително AITD; освен това, вирусна причина за AITDs, инфектираща или щитовидната жлеза, или имунните клетки, е демонстрирана в модел на птици. Въпреки че вирусите могат да бъдат етиологични агенти при човешки AITDs, тази възможност остава недоказана [25, 27, 30].
При група пациенти с тиреотоксикоза е наблюдавана повишена честота на антитела срещу вируса на грип B. В допълнение, вирусоподобни частици са открити в щитовидната жлеза на пилета с автоимунен тиреоидит, като подобни частици са открити в щитовидната жлеза на хората. Серологични данни за предишни стафилококови и стрептококови заболявания са описани при няколко пациенти с AITDs [27].
Някои от най-силните доказателства, свързващи инфекциозните агенти с индуцирането на AITDs, е връзката на инфекцията с Yersinia enterocolitica с заболяване на щитовидната жлеза. Този грам-отрицателен кокобацил обикновено причинява диария заедно с различни аномалии, които предполагат автоимунно заболяване, включително артралгии, артрит, еритема нодозум, кардит, гломерулонефрит и ирит. Weiss et al. [46] демонстрира, че Y. enterocolitica има наситено, специфично за хормона място на свързване за TSH при бозайници, което наподобява рецептора за TSH в човешката щитовидна жлеза.
Имунният отговор срещу вирусен антиген, който споделя хомология с TSHR, може да бъде индуктивното събитие, което в крайна сметка води до автоимунитет на TSHR [21]. Установена е значителна връзка между хепатит С и AITDs. Доказано е, че титрите на анти-TPO антитела се повишават в края на лечението с IFN- при пациенти с вируса на хепатит C и тези пациенти са по-податливи на AITD, отколкото пациентите с хепатит B. Тези пациенти трябва да бъдат изследвани за автоимунен тиреоидит преди и след лечение с IFN [47, 48].
Инфекцията може да предизвика автоимунен отговор чрез различни механизми, като молекулярна мимикрия, поликлонално Т-клетъчно активиране от микробни суперантигени и повишена тироидна експресия на човешки левкоцитни антигени [49]. Възпалението, предизвикано от вирусни инфекции или от замърсители, може да модифицира клетъчните сигнални пътища и да повлияе на Т-клетъчната активност и профилите на секреция на цитокини [26].
Drugs
Няколко лекарства са замесени в патогенезата на AITDs. Амиодаронът е йодсъдържащо лекарство с разнообразни ефекти върху функцията на щитовидната жлеза. Серумните титри на TPO антителата са повишени при приблизително половината от пациентите, които развиват амиодарон-индуциран хипотиреоидизъм. Доказано е също, че амиодаронът влияе върху функцията на Т-клетките [27]. Тиреоидните антитела изчезнаха от кръвообращението 6 месеца след спиране на амиодарон [32].
Доказано е, че литият, психофармацевтичен и добре познат гойтроген, инхибира освобождаването на хормони на щитовидната жлеза. Антитиреоидните антитела се откриват по-често при психиатрични пациенти на терапия с литий, отколкото при подобни психиатрични пациенти, лекувани с други лекарства. Индуцираното от литий повишаване на серумните концентрации на TSH може да засили експресията на автоантиген на повърхността на тироцитите, като по този начин влоши автоимунните отговори [32, 50].
Други агенти, участващи в автоимунитета на щитовидната жлеза, са IL-2 (тироидни автоимунни явления със или без хипотиреоидизъм), IFN- (тиреоидна дисфункция, хипотиреоидизъм и поява на тироидни автоантитела), високоактивна антиретровирусна терапия (HAART; възможна поява на тироидни автоимунни явления и ), и Campath-1H, хуманизирано моноклонално антитяло, насочено към CD52 антигена върху лимфоцити и моноцити, което се използва след трансплантация (поява на GD) [32].
Стрес
Въпреки че многобройни анекдотични доклади свързват появата на AITDs, и особено GD, със стресови събития, обективни доказателства е трудно да се получат. Замесени са както психологически стрес, като загубата, така и физически стрес, като травма или тежко заболяване [27].
Невроендокринните имунни механизми, отговорни за предполагаемите ефекти на стреса върху началото и хода на GD, са слабо дефинирани, но те могат да включват активиране на оста HPA (въпреки че това би трябвало да причини имуносупресия) и преминаване от Th1 (клетъчно медииран) имунен отговор към Th2 (хуморален) имунен отговор [32, 51].
Освен това, протеините от топлинен шок (HSPs), които са добре познати стрес протеини, могат да споделят епитопи с TSHR. Heufelder et al. [52] установиха, че високите нива на експресия на HSP-72 в AITD могат да отразяват състояние на хроничен клетъчен стрес, но това откритие може също да показва имуномодулираща функция на HSP-72 при AITD. HSPs са повсеместни, силно запазени протеини, които се експресират в отговор на голямо разнообразие от физиологични и екологични обиди. Те позволяват на клетките да оцелеят в иначе смъртоносни условия. Предполага се, че HSP са критични антигени както при автоимунни заболявания, така и при експериментални модели на автоимунитет [53, 54].
Доказано е, че подобряването на стреса чрез продължителна употреба на бромазепам повишава степента на ремисия на хипертиреоидизма след курс на тионамид [55]. Връзката между стреса и CAT е по-малко очевидна. Пациентите на Грейвс могат да бъдат стресирани поради хипертиреоидизъм, а не хипертиреоидизъм поради стрес, докато пациентите с КАТ не са стресирани, защото са еутиреоидни или хипотиреоидни [32]. Какъвто и да е механизмът на действие, стресът може да причини декомпенсация при генетично предразположен индивид и да доведе до индукция или обостряне на AITD.
Бременност и след раждане
AITD са по-чести при жените. Причината за тази разлика, свързана с пола, не е ясна и не се обяснява с допълнителната Х хромозома при жените [42]. Възможността гените, отговорни за имунните отговори, са разположени на Х хромозомата, е разгледана, но не е потвърдена. Сексуалните стероиди могат да променят имунните реакции, като действат директно върху имунните клетки. Естрогените са добре познати стимулатори на секрецията на TSH, които могат да повишат експресията на HLA-DR. Паритетът сам по себе си изглежда не играе съществена роля [32, 56].
Натрупването на фетални клетки в щитовидната жлеза на майката по време на бременност (безболезнен следродилен тиреоидит) може да предизвика автоимунен тироидит [57]. Бременността е придружена от потискане на имунната система с изместване на Th1/Th2 баланса към Th2 имунитет, процес, който е насочен към защита на плода. Възможна връзка между бременността и появата на AITD след раждането може да бъде представена от фетален микрохимеризъм. Феталните клетки преминават в кръвообращението на майката и могат да се запазят в кръвта на майката. Микрохимеризъм с предполагаем фетален произход е показан в проби от тъкани на щитовидната жлеза на жени с предишни бременности, особено при тези с AITD. Устойчивостта на активирана интратироидните фетални клетки могат да повлияят на автоимунитета на щитовидната жлеза при генетично податливи жени чрез модулиране или дори иницииране на имунни отговори на майката в реакция присадка срещу гостоприемник при прекратяване на свързаната с бременността имунна супресия. Понастоящем обаче не може да се изключи, че интратироидните фетални клетки са само невинни наблюдатели и не участват в задействането или обострянето на автоимунните отговори на щитовидната жлеза [32, 54, 58]. Майките, които са родили синове, имат по-често положителни клетки с Y хромозома на щитовидната жлеза, ако са засегнати от CAT или GD, отколкото ако имат аденоми на щитовидната жлеза [59].
Наличието на повишени TPO антитела при около 10% от бременните жени е свързано с повишен риск от спонтанен аборт, гестационна дисфункция на щитовидната жлеза и следродилен тиреоидит [48]. Трансферът от майката към плода на TSHR антитела с поликлонална активност и различен полуживот може да доведе до преходна перинатална дисфункция на щитовидната жлеза, противоположна на тази при майката [60].
Заключение
Бързо нарастващият набор от доказателства за взаимодействието между генетични, екологични и ендогенни фактори разшири познанията ни за сложната етиопатогенеза на AITDs. Автоимунните нарушения на щитовидната жлеза са примери за често срещани заболявания, при които имуногенетичните фактори играят важна роля.
Самата тироидна клетка изглежда играе важна роля в прогресията на заболяването чрез взаимодействие с имунната система. Сложността на хормоналния синтез, уникалните изисквания за олигоелементи и специфичните възможности на защитната система на клетките на щитовидната жлеза вероятно правят щитовидната жлеза предразположена към AITDs. Първоначалната обида на човешката щитовидна жлеза, която активира появата на AITDs, остава неизвестна и изглежда е силно индивидуална. Разбирането на повече за взаимодействието между гените и околната среда би могло да доведе до напълно нови пътища, някои от които може да са толкова прости, като идентифициране на необходимостта от избягване на тютюнопушенето или от контрол на приема на определени хранителни вещества. Доказателствата за много причинители обаче са оскъдни и със сигурност са необходими повече данни. Считаме, че е особено важно да се обърне внимание на този проблем при педиатричните пациенти. Уроците, извлечени от енигматичните въпроси, повдигнати в проучванията на AITD, могат да изяснят патогенезата на други специфични за органите автоимунни заболявания.
L. Saranac S. Zivanovic B. Bjelakovic H. Stamenkovic M. Novak B. Kamenov Педиатрична клиника, Университетски клиничен център, Ниш, Сърбия
1 Phillips DI, Osmond C, Baird J, Huckle A,
Rees-Smith B: Свързано ли е теглото при раждане
автоимунитет на щитовидната жлеза? Изследване при близнаци.
Щитовидна жлеза 2002;12:377–380.
2 Brix TH, Hansen PS, Rudbeck AB, Hansen
JB, Skythe A, Kyvik KO, Hegedus L: Ниско
теглото при раждане не е свързано с щитовидната жлеза
автоимунитет: популационен близнак
проучване. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:
3499 3502.
3 Wilkin TJ: Големият експеримент за наддаване на тегло,
ускорители и техните последици за
автоантитела при диабет. Arch Dis Child
2006; 91: 456-458.
4 Matarese G, La Cava A, Sanna V, Lord MG,
Lechler RI, Fontana S, Zappacosta S: Балансиране
предразположеност към инфекции и автоимунитет:
ролята на лептина? Тенденции Immunol
2002; 23: 182-187.
5 Radetti G, Kleon W, Buzi F, Crivellero C,
Pappalardo L, Di Lorgi N, Maghnie M: Щитовидна жлеза
структурата и функцията са засегнати в
детско затлъстяване. J Clin Endocrinol Metab
2008; 93: 4749-4754.
6 Пасифико Л, Ди Ренцо Л, Анания С, Озбърн Дж.Ф.,
Ippoliti F, Schiavo E, Chiesa C: Увеличен Thelper
интерферон-гама-секретиращи клетки в
деца със затлъстяване. Eur J Endocrinol 2006;154:
691 697.
7 Marras V, Casini MR, Pilia S, Carta D, Civolani
P, Porcu M, Uccheddu AP, Loche S: Щитовидна жлеза
функция при затлъстели деца и юноши.
Horm Res Paediatr 2010;73:193–197.
8 Саранак Л, Живанович С, Новак М: Висок fT3
(свободен трийодтиронин), нов синдром или невинен
наблюдател. Endocr Abstracts Eur
Congr Endocrinol, Прага, 2010 г., стр. 771.
9 Schwartz M, Cohen IR: Автоимунитет може
полза самоподдържане. Имунол днес
2000; 21: 265-268.
10 Cohen IR, Schwartz M: Автоимунна поддръжка
и невропротекция на централната
нервна система. J Neuroimmunol 1999; 100:
111 114.
11 Weetman AP: Автоимунно заболяване на щитовидната жлеза:
разпространение и прогресия. Eur J ендокринол
2003; 148: 1-9.
12 Weetman AP: Нови аспекти на автоимунитета на щитовидната жлеза.
Horm Res 1997;48(suppl 4):51–
54.
13 Jacobson EM, Tomer Y: CD40, CTLA-4,
тиреоглобулин, TSH рецептор и PTPN22
генен квинтет и неговият принос за щитовидната жлеза
автоимунитет: обратно в бъдещето. J Автоимун
2007; 28: 85-98.
14 Tomer Y, Huber A: Етиологията на автоимунните
заболяване на щитовидната жлеза: история на гените и
заобикаляща среда. J Autoimmun 2009;32:231–
239.
15 Saenger P: синдром на Търнър; в Сперлинг МА
(ред.): Педиатрична ендокринология, изд. 3. Филаделфия,
Saunders Elsevier, 2008, стр. 610–661.
16 El-Mansoury M, Bryman I, Berntorp K,
Hanson C, Wilhelmsen L, Landin-Wilhelmsen
К: Хипотиреоидизмът е често срещан при Търнър
синдром: резултати от петгодишно проследяване.
J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2131–2135.
17 Mortensen KH, Cleemann L, Hjerrild BE,
Nexo E, Locht H, Jeppesen EM, Gravholt
CH: Повишено разпространение на автоимунитет
при синдром на Търнър – влияние на възрастта. Clin
Experim Immunol 2009; 156:205–210.
18 Homo-Delarche F, Boitard C: Автоимунни
диабет: ролята на островчетата на Лангерханс.
Immunol Today 1996; 17: 456–460.
19 Денеф JF, Ovaert C, Много MC: Експериментално
goitrogenesis (на френски). Ан Ендокринол
(Париж) 1989;50:1–15.
20 Fabry Z, Raine CS, Hart MN: Нервна тъкан
като имунно отделение: диалектът на
имунния отговор в ЦНС. Имунол
Днес 1994;15:218–224.
21 Song YH, Li Y, Maclaren NK: Природата на
автоантигени, насочени към автоимунната ендокринна система
болести. Immunol Today 1996;17:232–
238.
22 Zakarija M, McKenzie JM: Спектърът
и значението на реакцията на автоантитела
с тиротропиновия рецептор. ендокринол
Metab Clin North Am 1987; 16:343–364.
23 Hodkinson CF, Simpson EEA, Beattie JH,
O'Conor JM, Campbell DJ, Strain JJ, Wallace
JM: Предварителни доказателства за имунна функция
модулация от хормоните на щитовидната жлеза в
здрави мъже и жени на възраст 55-70 години. Дж
Ендокринол 2009;202:55–63.
24 Botazzo GF, Pujol-Borrell R, Hanafusa T,
Фелдман М: Роля на аберантната HLA-DR експресия
и представяне на антигена при индукция
на ендокринния автоимунитет. Ланцет
1983; 2: 1115-1119.
25 Davies TF, Piccini LA: Интратироидален MHC
експресия на антиген клас II и автоимунитет на щитовидната жлеза.
Endocrinol Metab Clin North
Am 1987; 16:247–268.
26 Duntas LH: Фактори на околната среда и автоимунни
тиреоидит. Nat Clin Pract Endocrinol
Metab 2008;4:454–460.
27 Safran M, Paul TL, Roti E, Braverman LE:
Фактори на околната среда, влияещи върху автоимунните
заболяване на щитовидната жлеза. Ендокринол Метаб
Clin North Am 1987; 6: 327–342.
28 Dunn JT: Какво се случва с нашия йод?
J Clin Endocrinol Metab 1998;3398–
3400.
29 Laurberg P, Cerqueira C, Ovesen L, Rasmusen
LB, Perrild H, Andersen S, Pedersen IB,
Карл А: Приемът на йод като определящ фактор за
нарушения на щитовидната жлеза в населението. Най-добра практика
Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24:13–27.
30 Weetman AP, McGregor AM: Автоимунни
заболяване на щитовидната жлеза: развитие в нашето разбиране.
Endocr Rev 1984; 5: 309–355.
31 Караяниотис Г, Рао VP: Търсене на
патогенни епитопи в тиреоглобулин: параметри
и предупреждения. Immunol Today 1997;
18: 83-88.
32 Bartalena L, Tanda ML, Piantanida E, Lai A,
Compri E, Lombardi V: Околна среда и
автоимунитет на щитовидната жлеза; във Wiersinga WM,
Drexhage HA, Weetman AP, et al (eds): The
Щитовидна жлеза и автоимунитет: Merck European
Симпозиум по щитовидната жлеза Noordwijk 2006 г.,
15–18 юни. Щутгарт, Thieme, 2007, стр. 60–
73.
33 Berry MJ, Bany L, Larsen PR: йодтиронин тип I
дейодиназата е селеноцистеин-съдържащ
ензим. Природа 1991;349:438–440.
34 Duntas LH: Селен и възпаление:
основни противовъзпалителни механизми.
Horm Metab Res 2009;41:443–447.
35 Zimmerman MB, Kohrle J: Въздействието на
дефицит на желязо и селен върху йод и
метаболизъм на щитовидната жлеза: биохимия и значение
на общественото здраве. Щитовидна жлеза 2002;12:
867 878.
36 Duntas LH: Дали цьолиакия предизвиква автоимунна болест
тиреоидит. Nat Rev Endocrinol
2009; 5: 190-191.
37 Derumeaux E, Valeix P, Castetbon K, Bensimon
M, Boutron-Ruault MC, Arnaud JH,
Hercberg S: Асоциация на селена с
обем на щитовидната жлеза и ехоструктура в 35- до
60-годишни французи. Eur J ендокринол
2003; 148: 309-315.
38 Duntas LH, Mantzou E, Koutras DA: Ефекти
на шестмесечно лечение със селенометионин
при пациенти с автоимунен тиреоидит.
Eur J Endocrinol 2003;148:389–393.
39 Meerts IA, Assink Y, Cenijn PH, Van Den
Berg JH, Weijers BM, Bergman A, Koeman
JH, Brouwer A: Плацентарен трансфер на хидроксилирана
полихлориран бифенил и ефекти
върху хормоните на щитовидната жлеза на плода и майката
хомеостаза при плъхове. Toxicol Sci 2002;68:
361 372.
40 Boas M, Feldt-Rasmussen U, Skakkebaek
NE, Main KM: Химикали за околната среда
и функция на щитовидната жлеза. Eur J Endocrinol 2006;
154: 599-611.
41 Utiger RD: Ефекти от тютюнопушенето върху щитовидната жлеза
функция. Eur J Endocrinol 1998; 138:368-
369.
42 Пръмел МФ, Страйдер Т, Вирсинга ВМ:
Околна среда и автоимунни заболявания.
Eur J Endocrinol 2004;150:605–618.
43 Pontikides N, Krassas GE: Влияние на цигарата
тютюнопушене върху функцията на щитовидната жлеза, гуша
образуване и автоимунни нарушения на щитовидната жлеза.
Хормони (Атина) 2002; 1:91–98.
44 Gasparoni A, Autelli M, Ravagni-Probizer
МФ, Бартоли А, Регаци-Бонора М, Кирико
G, Rondini G: Ефект на пасивното пушене върху
функция на щитовидната жлеза при кърмачета. Eur J ендокринол
1998; 138: 379-382.
45 Vestergaard P: Тютюнопушене и нарушения на щитовидната жлеза
– мета-анализ. Eur J ендокринол
2002; 146: 153-161.
46 Weiss M, Ingbar SH, Winblad S, Kasper DL:
Демонстрация на насищащо място за свързване за
тиреотропин в Yersinia enterocolitica. наука
1983; 219: 1331-1333.
47 Фернандес-Сото Л, Гонзалес А, Ескобар-Хименес
F, Vasquez R, Ocete E, Olea N, Salmeron
J: Повишен риск от автоимунна щитовидна жлеза
заболяване при хепатит C срещу B преди, по време и
след прекратяване на терапията с интерферон. арх
Intern Med 1998;158:1445–1448.
48 Теста А, Касталди П, Фанти В, Фиоре ГФ, Греко
В, Де Роза А, Пазарджклян М.Г., Де Роса Г:
Разпространение на HCV антитела при автоимунни
заболяване на щитовидната жлеза. Eur Rev Med Pharmacol
Sci 2006;10:183–186.
49 Davies TF: Инфекции и автоимунна щитовидна жлеза
заболяване. J Clin Enocrinol Metab 2008;93:
674 676.
50 Лазар Дж. Х., Джон Р., Бени Е. Х., Чалмърс
RJ, Crockett G: Литиева терапия и щитовидна жлеза
функция: дългосрочно проучване. Psychol Med
1981; 11: 85-92.
51 Даян CM: Стресови събития в живота и Грейвс
болестта преразгледана. Clin Endocrinol (Oxf)
2001; 55: 13-14.
52 Heufelder AE, Goellner JR, Wenzel BE,
Bahn RS: Имунохистохимично откриване
и локализация на топлина от 72 килодалтона
шоков протеин при автоимунно заболяване на щитовидната жлеза.
J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:724-
731.
53 Parcellier A, Gurbuxani S, Schmitt E, Solary
E, Garrido C: Протеини от топлинен шок, клетъчни
шаперони, които модулират митохондриите
пътища на клетъчна смърт. Biochem Biophys Res
Commun 2003;304:505–512.
54 Gaston JS: Участват ли протеини от топлинен шок
при автоимунитет? Int Clin Lab Res 1992;22:
90 94.
55 Benvenga S: Бензодиазепин и ремисия
на болестта на Грейвс. Щитовидна жлеза 1996;6:659–660.
56 Адамс Д: Как работи имунната система
и защо причинява автоимунни заболявания. Имунол
Днес 1998;17:300–303.
57 Pierce EN, Farwel AP, Braverman LE: Тиреоидит.
N Engl J Med 2003; 348: 2646–2655.
58 Badenhoop K: Микрохимеризъм и
модел на следродилен тиреоидит; във Вирсинга
WM, Drexhage HA, Weetman AP, et
al (eds): Щитовидната жлеза и автоимунитет:
Европейски симпозиум по щитовидната жлеза Merck
Noordwijk 2006, 15–18 юни. Щутгарт,
Thieme, 2007, стр. 99–103.
59 Szabolcs I: Клинична значимост на тироидната пероксидаза
автоантитела при еутиреоидни индивиди;
във Wiersinga WM, Drexhage HA,
Weetman AP, et al (eds): Щитовидната жлеза и
Автоимунитет: Merck European Thyroid
Симпозиум Noordwijk 2006, 15–18 юни.
Щутгарт, Thieme, 2007, стр. 133–142.
60 Саранак Л, Милькович М, Стаменкович Х, Милеуснич-Миленович
Р, Петрович Г, Каменов
B: Късно поява на преходна дисфункция на щитовидната жлеза
при деца, родени от майки с автоимунни
заболяване на щитовидната жлеза. Facta Univ Ser Med
Биол 2003;10:52–56.
Отказ от отговорност
Професионален обхват на практика *
Информацията тук на "Защо заболяването на щитовидната жлеза е толкова склонно към автоимунно заболяване?" не е предназначен да замени връзката един на един с квалифициран здравен специалист или лицензиран лекар и не е медицински съвет. Насърчаваме ви да вземете свои собствени решения за здравни грижи въз основа на вашите изследвания и партньорство с квалифициран медицински специалист .
Информация за блога и дискусии за обхват
Нашият информационен обхват е ограничено до хиропрактика, мускулно-скелетни, физически лекарства, уелнес, допринасящи етиологични висцерозоматични нарушения в рамките на клинични презентации, свързана соматовисцерална рефлексна клинична динамика, сублуксационни комплекси, чувствителни здравни проблеми и/или статии, теми и дискусии от функционална медицина.
Ние предоставяме и представяме клинично сътрудничество със специалисти от широк спектър от дисциплини. Всеки специалист се ръководи от професионалния си обхват на практика и юрисдикцията си на лицензиране. Ние използваме протоколи за функционално здраве и уелнес за лечение и подкрепа при наранявания или нарушения на опорно-двигателния апарат.
Нашите видеоклипове, публикации, теми, теми и прозрения обхващат клинични въпроси, проблеми и теми, които се отнасят и подкрепят, пряко или косвено, нашия клиничен обхват на практика. *
Нашият офис направи разумен опит да предостави подкрепящи цитати и идентифицира съответното изследователско проучване или изследвания, подкрепящи нашите публикации. Ние предоставяме копия на подкрепящи научни изследвания, достъпни за регулаторните съвети и обществеността при поискване.
Разбираме, че обхващаме въпроси, които изискват допълнително обяснение как може да подпомогне определен план за грижи или протокол за лечение; следователно, за да обсъдите допълнително темата по-горе, моля не се колебайте да попитате Д-р Алекс Хименес DC Или се свържете с нас на адрес 915-850-0900.
Ние сме тук, за да помогнем на вас и вашето семейство.
Благословения
Д-р Алекс Хименес н.е., MSACP, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*
имейл: coach@elpasofunctionalmedicine.com
Лицензиран в: Тексас & Ню Мексико*
Д-р Алекс Хименес DC, MSACP, CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
Моята цифрова визитка
Отново Ви приветстваме¸
